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Revue de littérature - Juillet 2025

First-trimester exposure to macrolides and risk of major congenital malformations compared with amoxicillin: A French nationwide cohort study

Tran A, Zureik M, Sibiude J, Miranda S, Drouin J, Marty L, Weill A, Dray-Spira R, Duval X, Tubiana S.

 

PLoS Med. 2025 Apr 15;22(4):e1004576.

doi: 10.1371/journal.pmed.1004576.

Les macrolides constituent une classe d’antibiotiques fréquemment prescrits pour le traitement des infections bactériennes au cours de la grossesse. En France, plus de 5 % des grossesses ont été exposées à au moins un macrolide en 2019. Aux États-Unis, 4,4 % des grossesses aboutissant à une naissance viable chez les bénéficiaires d’une assurance privée ont été exposées à l’azithromycine, un antibiotique de la classe des macrolides, durant le premier trimestre entre 2011 et 2020.

À la différence de la pénicilline, dont l’innocuité fœtale est solidement établie, les données relatives aux macrolides demeurent moins concluantes voire contradictoires. Le risque de malformations congénitales majeures (MCM) associé à l’exposition aux macrolides pendant la gestation constitue une préoccupation récurrente, en raison de leur capacité à franchir la barrière placentaire, même à faible taux.

Cette étude s’appuie sur le registre Mère-Enfant EPI-MERES, intégré au Système National des Données de Santé (SNDS). Le SNDS regroupe des données exhaustives de remboursement des soins de santé et d’hospitalisation couvrant plus de 99 % de la population française. Le registre EPI-MERES, élaboré par l’équipe EPI-PHARE, contient le numéro d’identification de la mère apparié à celui de son enfant, ainsi que le premier jour des dernières règles, la date de conception, la date de l’issue de la grossesse, l’âge gestationnel et les caractéristiques sociodémographiques de la mère.

Le groupe exposé aux macrolides comprenait les grossesses ayant fait l’objet d’au moins une délivrance de prescription de macrolides systémiques (érythromycine, spiramycine, roxithromycine, josamycine, clarithromycine et azithromycine) au cours du premier trimestre.
Le groupe comparateur comprenait les grossesses exposées à l’amoxicilline durant le premier trimestre.

Les risques relatifs ajustés (aRR) et leurs intervalles de confiance (IC) à 95 % ont été estimés par régression log-binomiale pour l’ensemble des MCM ainsi que pour les MCM individuelles ayant une prévalence d’au moins 1 cas pour 10 000 nouveau-nés vivants dans le groupe exposé aux macrolides.

Parmi les 7 644 579 grossesses éligibles entre janvier 2010 et décembre 2020, 140 708 exposées aux macrolides et 592 652 exposées à l’amoxicilline ont été incluses.

Les résultats indiquent que l’exposition aux macrolides au cours du premier trimestre n’est pas fortement associée à une augmentation du risque pour la majorité des MCM, ce qui est rassurant. Cependant, une augmentation du risque de spina bifida (aRR = 1.82, 95% IC 1.22 – 2.71) et de syndactylie (aRR = 1.65, 95% IC 1.06 – 2.58) a été mise en évidence.

Commentaire :

Bien que chaque MCM reste un événement rare, leur cumul représente une charge considérable pour la santé publique mondiale, en contribuant de façon notable à la morbidité et à la mortalité néonatales.

Le point fort de cette étude est qu’elle inclue une large cohorte de grossesses non sélectionnées, basée sur des bases de données nationales de soins de santé, avec un nombre de grossesses exposées aux macrolides plus de dix fois supérieur à celui de la plus grande étude antérieure réalisée par Andersson et al en 2021. Néanmois, la population étudiée était limitée aux grossesses aboutissant à une naissance viable.

Les auteurs confirment donc que les macrolides ne sont pas associés à la plupart des malformations congénitales majeures individuelles. Cependant, une augmentation des risques de spina bifida et de syndactylie ne peut être exclue, justifiant des investigations complémentaires.

Dans l’intervalle, les macrolides ne devraient être prescrits au cours du premier trimestre de la grossesse que lorsque cela est nécessaire, et des antibiotiques alternatifs dont le profil de sécurité est mieux établi devraient être envisagés chaque fois que possible.